Ein erschoepfter Wolverine (Hugh Jackman) erholt sich von seinen Verletzungen, als er auf ein Grossmaul namens Deadpool (Ryan Reynolds) trifft, der in der Zeit zurueckgereist ist, um seinen besten Freund zu heilen, in der Hoffnung, sich mit der wilden Bestie anzufreunden und gemeinsam einen Feind zu bekaempfen, den sie beide gemeinsam haben.

Riley (Stimme im englischen Original: Kensington Tallman) ist keine elf Jahre mehr alt sondern mittlerweile sogar im Teenager-Alter angekommen - voellig klar, dass die Emotionen in ihrem Kopf jetzt erst recht nicht zur Ruhe kommen. Freude (Amy Poehler), Kummer (Phyllis Smith), Wut (Lewis Black) und Ekel (Mindy Kaling) dachten eigentlich, dass sie Rileys Kopf mittlerweile im Griff haben. Doch dann soll ploetzlich die so gut eingespielte Steuerzentrale abgerissen werden, weil es mehr Platz fuer noch mehr Emotionen braucht! Erst schleicht sich Zweifel ein, die ein paar Kolleg*innen mit im Schlepptau hat. Und das bringt Rileys Kopf wieder gehoerig aus dem Gleichgewicht...

Der amerikanische Sozialpsychologe Ben Monroe (Eric Bana) untersucht eine oertliche Sekte, die mit einem beunruhigenden Ereignis in Verbindung steht, waehrend seine Tochter Mazzy (Sadie Sink) sich mit einem mysterioesen Jungen aus der Gegend einlaesst.